作为当下全球研发的热门靶点之一，针对趋化因子受体（CXCR4）的新药开发近期迎来诸多希望。今年7月，盛世泰科自主研发的CXCR4拮抗剂CGT-1881在美国获批临床，成为该公司首其中美双报获批的新药项目。今年6月，壹定发官网医药宣布与BioLineRx公司合作，配合开发后者管线中靠近新药上市申请（NDA）阶段的CXCR4抑制剂motixafortide。别的，全球尚有多款围绕该靶点开发的立异疗法正在研究中。
CXCR4是一种已被证实的治疗靶点，其中CXCR4拮抗剂作为干细胞发动剂已经在临床上获得普遍应用。然而，自2008年首款CXCR4拮抗剂降生以来，全球尚未有针对该靶点的药物获批上市。随着越来越多靶向CXCR4的立异疗法在临床研究中取得突破，这类产品有望为肿瘤、有数病等更多疾病领域带来治疗选择和获益。
CXCR4与多种疾病
CXCR4中文全称为趋化因子受体4，也称融合素或分解簇184（CD184），属于G卵白耦联受体（GPCR）家族的一员。它在体内大部分组织和器官上都有表达，包括脑、胸腺、淋巴组织、脾、胃和小肠，以及特定细胞类型如造血干细胞（HSC）、成熟淋巴细胞、成纤维细胞等。
在正常心理条件下，CXCR4施展多种作用。CXCR4与其配体SDF-1（又称CXCL12）团结后，可通过增进CXCR4二聚体形成、空间构象改变、内化以及激活与其相偶联的G卵白等机制，从而激活多种信号转导通路，进而影响细胞的趋化、运动、黏附、渗透、血管天生、生长等生物学行为。
例如，在干细胞发动方面，SDF-1/CXCR4可以诱导CD34造血干细胞的增殖，以及介导造血干细胞的发动与归巢。研究证实，骨髓中造血干细胞发动到外周血有一个条件，就是挣脱骨髓基质的约束以及穿越骨髓内皮细胞的隔膜，脱离骨髓基质的约束历程就包括去除SDF-1与CXCR4团结后所爆发黏附及趋化作用。
在肿瘤方面，CXCR4在凌驾70％的人类癌症中太过表达，对肿瘤的生长、侵袭、血管天生、转移和对治疗药物的耐药性起着主要作用，其表达经常与疾病严重水平相关。CXCR4拮抗剂被证实可以改变肿瘤与基质的相互作用，使癌细胞对细胞毒性药物敏感，镌汰肿瘤生长和转移肩负。
在HIV熏染方面，CXCR4也有加入其中。HIV的外壳与靶细胞膜的融合是HIV有用熏染靶细胞的第一步，在这一融合历程中需要辅助受体CXCR4或CCR5的加入。若是能够阻断HIV外壳上的糖卵白gp120与CXCR4的团结，将会有用地降低HIV对靶细胞的熏染。
在WHIM综合症方面，SDF-1/CXCR4与这种少见的免疫缺陷性疾病亲近相关。SDF-1与CXCR4团结后所引发的激活信号以及随后的抑制信号之间的平衡失调，会导致信号通路的异�；罨�，造成了其趋化、F肌动卵白以及钙流等生物学行为的增强。
基于SDF-1/CXCR4普遍的生物学意义，特殊是在造血干细胞的发动与归巢、肿瘤的转移与生长、HIV熏染等方面的作用，CXCR4已成为当下前沿的研究靶点之一。其中，干细胞发动成为CXCR4拮抗剂开发率先取得突破的一个治疗领域。
普乐沙福之后，全球第二款CXCR4拮抗剂即将递交NDA
2008年12月，全球首款CXCR4拮抗剂在美国获批，用于团结粒细胞集落刺激因子（G-CSF），一起发动非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤病人的造血干细胞进入外周血，以供网络和举行之后的自体移植。这款产品就是赛诺菲（Sanofi）旗下的健赞（Genzyme）公司的普乐沙福（plerixafor，研发代号AMD3100）。2018年12月，该药作为非霍奇金淋巴瘤患者的造血干细胞移植发动剂在中国获批上市。
造血干细胞移植又称骨髓移植，是一种重修患者正常造血和免疫功效的治疗要领，简朴来说就是将康健的造血干细胞注入患者体内，以取代受损或病变的骨髓。然而，要收罗足量的造血干细胞并禁止易。由于造血干细胞在外周血（除骨髓之外的血液）的含量极低，必需通过“发动”才华使造血干细胞自骨髓释放至外周血，再通过血细胞疏散收罗手艺而获得。
在普乐沙福降生前，接受造血干细胞移植的患者主要选择G-CSF单药或者团结化疗药物等古板的发动战略。这类要领往往干细胞收罗乐成率不高，且副作用较大，许多患者因收罗不到足量的造血干细胞导致无法举行移植，或者移植后泛起熏染、造血恢复不良等并发症。普乐沙福的有用性和清静性在两项全球3期临床研究中得以证实，它与G-CSF联用的发动效果优于单用G-CSF，可大幅增进自体造血干细胞发动乐成率。
首款CXCR4拮抗剂的降生也为这一领域的新药开发带来一定信心，以后越来越多生物医药公司加入CXCR4靶向疗法的研发中。其中，开头提到壹定发官网医药于今年6月引进的motixafortide（BL-8040）就是一款靶向趋化因子受体CXCR4的多肽类拮抗剂。在一项针对多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植的3期GENESIS试验中，该药团结G-CSF疗法发动造血干细胞并抵达所有主要及次要终点。现在，BioLineRx公司已经与FDA完成pre-NDA聚会相同。若顺遂获批，motixafortide将成为全球第二款CXCR4靶向药。
值得一提的是，motixafortide还在针对晚期胰腺导管腺癌（PDAC）二线治疗的2a单臂试验中取得起劲效果。数据显示，候选药与抗PD-1抗体Keytruda和化疗联用体现出可喜的抗癌活性，能够为患者带来临床获益。研究批注，通过抑制CXCR4的功效，motixafortide能够影响免疫细胞运输、效应T细胞的肿瘤浸润，以及镌汰肿瘤微情形中的免疫抑制细胞，从而将“冷”肿瘤变“热”。
盛世泰科、和誉医药等均看好，更多前沿疗法正在开发中
除了上述已获批或者即将进入NDA阶段的两款产品，现在全球尚有多款CXCR4拮抗剂正在开发中。凭证ClinicalTrials网站，下面节选部分正在举行临床开发的产品作先容。
Mavorixafor（ABSK081，X4P-001）：由X4 Pharmaceutials开发的一款口服CXCR4拮抗剂，曾获美国FDA授予突破性疗法认定和孤儿药资格。和誉医药于2019年7月与X4 Pharmaceutics告竣独家合作协议，获得它在大中华地区肿瘤等顺应症的临床开发和商业化权益。据和誉医药早前新闻稿先容，mavorixafor在肿瘤免疫治疗方面也拥有重大潜力，CXCR4的阻断不但能提高CD8阳性T细胞的数目和活性，并且能改变肿瘤微情形增进T细胞在肿瘤内的浸润，因而与免疫检查点抑制剂或其它药物团结治疗可具有协同效应。2021年7月，和誉医药已在中国启动ABSK081与君实生物的特瑞普利单抗团结治疗三阴性乳腺癌的1b/2期临床试验。在外洋，mavorixafor正在开展针对先天免疫缺陷性疾病WHIM综合征的注册性临床3期试验。
CGT-1881：盛世泰科在研的一款高效、高选择性的新一代CXCR4拮抗剂，具备一定新颖性和差别化优势。据悉，它接纳口服给药，相比于已上市的注射药品有更好的用药便当性和可及性。同时，这款产品在口服生物使用度和穿越血脑屏障等方面具有显着优势。今年6月和7月，CGT-1881先后在中国和美国获批临床，成为该公司首其中美双报获批的新药项目。除了率先开发用于干细胞发动之外，该产品未来将在中美开展其它临床顺应症如WHIM综合症。
布利沙福（burixafor，TG-0045）：太景医药在研的一款CXCR4拮抗剂，也是该公司第一个自主研发并取得FDA新药临床试验申请（IND）批件的立异药物。果真资料显示，该产品具备应用于多种顺应症的潜力，不但可以高效率的将骨髓内的干细胞驱动至周边循环血中，以便提供血癌病人骨髓干细胞移植治疗；并且在动物模子中被证实，它关于缺血组织的修复如脑中风、心肌梗塞、末肢缺血等都有治疗效果；别的，它还具有化疗增敏的作用，可延缓化疗后的血癌病人复发。现在，该产品正在美国举行2期临床试验，它还在中国完成一项治疗复发或难治性急性髓系白血病成人患者的1期临床研究。2020年，太景医药与韩国生物科技公司GPCR签署布利沙福的全球权力转让合约。
Ulocuplumab（BMS-936564）：百时美施贵宝（BMS）公司开发的一种全人源 IgG4抗CXCR4抗体，可抑制CXCR4与CXCL12的团结，拟开发用于治疗复发性或难治性急性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、非霍奇金淋巴瘤等瘤种。现在，BMS公司正在全球开展一项治疗华氏巨球卵白血症（WM）的1/2期临床试验。
别的，围绕CXCR4/SDF-1信号通路，科学家们还在开发差别的立异疗法。例如泰宗生物正在开发一款可以与细胞外貌CXCR4受体团结的SDF-1的类似物PTX-9908。它团结CXCR4受体后，会抑制肿瘤周围新血管的天生，从而阻断肿瘤细胞的生长和扩散。在康健自愿者和肿瘤病人身上举行的1/2期临床试验效果显示，PTX-9908在人体内具有优异的清静性和耐受性，同时也对一些肿瘤有一定的治疗作用。现在，该产品正在肝细胞癌患者中开展1/2期临床研究，并已在中国递交临床试验申请。
研究还发明，携带CXCR4拮抗剂的溶瘤疫苗病毒（OVV）通过强烈抑制癌症初始细胞（CIC）和肿瘤微情形中的多种其他免疫抗性，与纯粹的溶瘤病毒治疗相比，改善了异种移植模子的无肿瘤生涯情形。这种疗法在临床前模子中展现的普遍抗肿瘤活性，具有控制转移性生长和逆转免疫抑制性肿瘤微情形的能力。值得注重的是，Tactiva Therapeutics公司已于2018年11月宣布获得一种携带CXCR4抗体的溶瘤疫苗病毒的使用权，拟用于治疗卵巢癌。
未来，我们也希望科学的前进能够在CXCR4的新药开发领域取得更多希望，早日将立异效果转化为造福病患的疗法。
